Джулио де Медичи родился 26 мая 1478 года во Флоренции, месяц спустя после убийства его отца Джулиано Медичи (брата Лоренцо Великолепного) в ходе Заговора Пацци. Его матерью была Фьоретта Горини, которая вскоре умерла и оставила Джулио сиротой. Несмотря на то, что его родители не находились в браке, была найдена лазейка в законе, и после символического обручения его родителей Джулио был признан законным сыном. Таким образом, он был племянником Лоренцо Великолепного, который позаботился о его образовании.
Джулио в юности вступил в орден госпитальеров и был назначен приором ордена в Капуе, а после избрания его двоюродного брата Джованни Медичи на папский престол под именем Льва X (1513—1521) он стал влиятельной фигурой в Риме. Джулио стал министром папы и доверенным лицом. Лев X в мае 1513 года назначил его архиепископом Флоренции, а в сентябре того же года возвёл в достоинство кардинала. Фактически Джулио был главным режиссёром папской политики на протяжении всего понтификата Льва X.
Его понтификат, продолжавшийся 11 лет, был чередой непрерывных поражений и неудач.
В 1526 папа вошёл в Коньякскую лигу с Францией, Венецией и Франческо Сфорца Миланским. Климент VII сделал выпад против Карла V, который в ответ назвал его «волком» вместо «пастуха» и пригрозил переходом в лютеранство. Армия Карла V оказалась сильнее, захватила и разграбила Рим. Разрушение столицы христианства, известное в истории как «Разграбление Рима», закрыло эру папства эпохи Возрождения. Климент VII пересидел осаду за толстыми стенами Замка св. Ангела.
В апреле 1527 года, когда во Флоренции разгоралось народное восстание против Медичи, по Апеннинам бродило до 34 тысяч имперских наёмников. Императорская казна была пуста, и платить наёмникам было нечем. В поисках лёгкой добычи императорская армия (к которой примкнуло немало разбойников со всей Италии) 6 мая приступила к осаде Рима. Сложилась немыслимая доселе ситуация, когда христианское войско осадило город «наместника Христа на Земле». Среди осаждавших Рим встречались лютеране, однако сам Лютер не одобрял это предприятие. Но основной контингент осаждавших составляли немецкие наёмники, для которых Рим был символом отступничества от христианских ценностей, погрязшим в грехах.
Во время обстрела городских стен погиб бывший коннетабль Франции Шарль де Бурбон и в стане осаждавших воцарилась анархия. Как гласит легенда, роковой выстрел был сделан золотых дел мастером Бенвенуто Челлини. Имперцы ворвались в город и подвергли его такому разорению, какого он не видел со времён варварских нашествий.
В начале июня к городу были стянуты силы, сохранившие верность папе. 6 июня Климент VII был выпущен из замка Святого Ангела, заплатив фантастический по тем временам выкуп в 400 тысяч дукатов. Кроме того, святейший престол отказывался от своих прав на Парму, Пьяченцу, Чивитавеккью и Модену. Разграбление Рима стало переломным моментом в истории папства. За время заточения понтифика венецианцы заняли папские города Равенну и Червию. Потребовалось несколько десятилетий на восстановление утраченных позиций в Италии, однако в Европе политический престиж Ватикана был подорван навсегда.
Через несколько лет от Рима отпала англиканская церковь, за которой последовало создание национальных церквей на севере Европы. Разорённый город обезлюдел, от папского двора начался отток художников, ещё недавно составлявших его гордость. Над эпохой Возрождения в Риме опустился занавес. Из потрясений 1527 года родилось новое художественное течение — маньеризм.
Во время своего полугодового тюремного заключения в 1527 году Климент VII отрастил бороду в знак траура по разграблению Рима. Это было нарушением канонического закона, требовавшего от священников быть гладко выбритыми. Однако прецедент существовал и до того: папа Юлий II в течение девяти месяцев носил бороду в 1511—1512 годах в знак траура по поводу потери папского города Болонья. В отличие от Юлия II, Климент VII сохранил бороду до своей смерти в 1534 году, и его примеру последовали его преемник, Павел III, и ещё двадцать четыре понтифика, вплоть до Иннокентия XII, который умер в 1700 году.
